Colon metastatico: nuovo marcatore predice la resistenza alla chemioterapia

CREMONA - La chemioterapia rappresenta il trattamento standard per la maggior parte dei pazienti con tumori del colon metastatici non operabili, ma solo circa la metà risponde, lasciando l’altra metà esposta a una terapia inefficace e agli effetti collaterali. Per capire le ragioni di questa resistenza, i ricercatori dell’Istituto di Candiolo – IRCCS hanno utilizzato organoidi tumorali, repliche tridimensionali in miniatura ottenute da campioni di pazienti.

Il gruppo di lavoro è stato coordinato da Livio Trusolino e Andrea Bertotti, responsabili del Laboratorio di Oncologia Traslazionale dell’IRCCS di Candiolo e professori ordinari di Istologia presso il Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino. In uno studio appena pubblicato sulla rivista Cancer Discovery, gli scienziati hanno identificato una proteina – RAD51 – che, se espressa ad alti livelli, predice la resistenza alla chemioterapia standard. La scoperta consente di riconoscere in anticipo i pazienti che difficilmente risponderanno al trattamento e apre la strada a strategie terapeutiche alternative.

“Ci siamo concentrati sul FOLFIRI, un trattamento chemioterapico che quasi tutti i pazienti ricevono durante il percorso clinico” spiega Marco Avolio, assistente post-dottorato che ha eseguito i saggi sugli organoidi. “La prima osservazione è stata che gli organoidi sensibili subivano un forte danno al DNA dopo esposizione al FOLFIRI, mentre in quelli resistenti il DNA appariva sostanzialmente intatto: un indizio che suggeriva che la resistenza fosse legata a un’alta capacità di riparazione del DNA provocata dalla chemioterapia”.

Dopo un’analisi sistematica delle proteine coinvolte nei meccanismi di riparazione, la svolta è arrivata con RAD51. “Era chiaramente più espresso negli organoidi resistenti” racconta Simonetta Leto, ricercatrice senior. “Inserendolo artificialmente nei modelli sensibili, questi diventavano resistenti. Avevamo trovato un marcatore funzionale di resistenza”.

Il passo successivo è stato verificarne il valore clinico. Con lo studio multicentrico IRIS, che ha coinvolto circa 80 pazienti italiani e spagnoli, i ricercatori hanno dimostrato che livelli elevati di RAD51 si associano sistematicamente alla mancata risposta a FOLFIRI non solo nei modelli sperimentali, ma anche nei pazienti. “Il marcatore è facilmente misurabile su campioni diagnostici di routine” sottolinea Bertotti, “e può aiutare a selezionare precocemente i pazienti candidabili a terapie alternative”.

Ma non finisce qui. Se RAD51 rende i tumori resistenti, la sua inibizione potrebbe risensibilizzarli al FOLFIRI. “Abbiamo testato diversi approcci” spiega Trusolino. “Il blocco diretto di RAD51 non è clinicamente praticabile, ma un’alternativa si è rivelata molto promettente: inibire ATM, una proteina che controlla a monte la funzione di RAD51. Nei nostri modelli, l’associazione di un inibitore di ATM con FOLFIRI ha ristabilito una importante efficacia terapeutica. E la buona notizia è che farmaci contro ATM sono già in sperimentazione clinica. Adesso stiamo coinvolgendo le case farmaceutiche per disegnare studi ad hoc”.

La ricerca, condotta in collaborazione con l’Unità di Anatomia Patologica diretta da Caterina Marchiò e con la Divisione di Chirurgia Oncologica diretta da Felice Borghi, ha visto partner nazionali e internazionali. L’analisi dei campioni clinici di IRIS è stata coordinata da Silvia Marsoni dell’IFOM di Milano e da Salvatore Siena del Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, con la partecipazione di Vall d’Hebron, Hospital del Mar di Barcellona e INCLIVA di Valencia.

La ricerca è stata finanziata dalla Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro e dal programma 5X1000 AIRC, a sostegno delle attività di cura e ricerca sui tumori dell’Istituto di Candiolo.

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